上海华山医院首次绘制垂体瘤全外显子基因突变图谱

 

【Song ZJ, Reitman ZJ, Ma ZY, et al. The genome-wide mutational landscape of pituitary adenomas. Cell Res 2016 ; doi:10.1038/cr.2016.114】

垂体瘤(Pituitary adenomas)是人体最常见的神经内分泌肿瘤,也是最常见的脑肿瘤之一。根据其分泌激素的不同,可分为GH、ACTH、PRL、GT(FSH/LH)、TSH、无功能和多激素混合型7种亚型。各亚型临床表现不尽相同,包括不孕不育、肢端肥大、Cushing综合征、甲亢等症状,严重者可损害心肝肾等重要脏器功能,甚至危及生命,是一种同时涉及神经外科、内分泌科、妇产科、男性科、眼科、精神科、放射科和放疗科等多学科的复杂疾病。目前垂体瘤的确切发病机制不明,临床诊疗仍存在诸多的瓶颈难题。

迄今为止,人们只对GH型、ACTH型、无功能型的垂体瘤做过小样本的二代测序研究,先后仅发现GNAS、USP8两个主效基因。经国家863计划资助,在中国垂体瘤协作组和上海市垂体瘤研究中心的支持下,历时3年,由复旦大学附属华山医院垂体瘤研究团队赵曜、王镛斐、李士其等教授牵头,联合上海交通大学Bio-X中心、中科院上海生物信息技术研究中心、美国杜克大学、哈佛大学医学院以及北京泛生子基因科技有限公司,在国际上首次开展了涵盖全部7个亚型共125例垂体瘤的全外显子测序工作,首次构建出垂体瘤的基因突变图谱,各亚型垂体瘤之间进行了基因通路关联分析,并挖掘出若干垂体瘤今后靶向治疗的潜在药物通路。相关研究于2016年9月27日在线发表于国际著名学术期刊Cell Research(影响因子14.8)。

该项研究纳入了在华山医院神经外科接受手术治疗的垂体瘤患者共计125例(包括20例GH型、20例ACTH型、20例PRL型、20例GT型、10例TSH型、20例无功能型以及15例多激素混合型)。通过对所有患者肿瘤及外周血进行全外显子对比测序,共发现412个基因突变位点,散布于各个亚型,据此绘制出较完整的垂体瘤体细胞突变基因谱:①证实GH型和ACTH型垂体瘤中存在高频的GNAS(54%)和USP8(55%)基因突变;②发现在垂体瘤中重复出现新的NR3C1、MEN1基因突变形式;③首次发现KIF5A、GRB10、SP100等基因突变在垂体瘤中低频重复出现。同时该研究还首次全面展示了垂体瘤的拷贝数变异(SCNA)情况,发现了染色体大片段缺失(11q13.2、11p15.5、1p36.31、9q34.11、16p13.3、3p21.31)和扩增区域(20q13.33、3p22.3、1q31.3、7q21.11、16q12.2)。

为了研究垂体瘤各亚型之间的关联性,研究团队又进行了通路富集分析:共发现了Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, insulin 及cAMP signalings等47条富集通路,ACTH型、GH型、PRL型、多激素混合型和无功能型可通过若干通路相互串联成一个分子网络体系,而GT型和TSH型垂体瘤则通过其他通路相连,另成一个分子网络体系。该现象提示各亚型垂体瘤的遗传学机制存在一定的共性;GT和TSH型垂体瘤的发病机制,就总体而言,有别于其他各亚型垂体瘤。

为了初步探索垂体瘤治疗的新型药物,研究团队又挖掘出7条垂体瘤靶向治疗的潜在药物通路:cAMP,cell cycle,PI3K-Akt,immune response,MAPK,endocrine 和 Rap1信号传导通路,并通过DrugBank数据库,筛查出48个针对这7条信号传导通路上特异基因突变的靶向药物,其中21个药物已经FDA批准用于临床,28个药物已经分别处于I-III 期的临床试验中。在该组125个病例中,有28%的肿瘤样本中至少含有1个上述信号传导通路中的基因突变。

最后,研究人员对垂体瘤的重要临床表型(侵袭和耐药)和基因突变相关性进行了分析:①令人意外的是,生物学行为貌似“恶性”的巨大侵袭性垂体瘤,其基因突变(含药靶基因、信号通路)的数量和非侵袭性垂体瘤相比,并无显著差异,但GNAS和USP8基因突变,分别与GH型和ACTH型肿瘤的侵袭性/大小呈负相关;②GNAS突变的GH型肿瘤,普遍显示出对生长抑素类似物的敏感性。

该研究是迄今国际上首个涵盖7个亚型垂体瘤的大样本全外显子测序工作,对今后深入开展垂体瘤的精准医学研究具有重要的指导意义。项目负责人之一的赵曜教授也同时指出:作为一种良性肿瘤,垂体瘤体细胞突变的数量相对较少,尚需进一步扩大样本量和开展必要的功能学实验,以确定与垂体瘤发病密切相关的特异基因突变或通路。此外,还有必要通过其他研究视角(如全基因组、miRNAs、甲基化修饰等)对垂体瘤的复杂发病机制进行探索。

 

感谢本研究的所有参与者————————————————

复旦大学附属华山医院:赵曜、寿雪飞、王镛斐、李士其、毛颖、周良辅、沈明、史之峰、谢嵘、宋剑平、马增翼、张启麟、叶钊、何文强、乔霓丹、张逸超、王晔、张赟、王宇清,李益明、叶红英、张朝云、鹿斌、何敏,唐峰、陈宏、汪寅,耿道颖、姚振威、汤伟军,刘兴党、陆云

复旦大学公共卫生学院:付朝伟

上海交通大学医学院:黄传新、彭虹

上海交通大学Bio-X中心:师咏勇、宋智健、周代占、秦晓兰、郑洁、间学敏

上海市精神卫生中心:陈剑华

中科院上海生物信息技术研究中心:谢鹭、连保峰

美国杜克大学:阎海

美国哈佛大学医学院:Zachary J Reitman

北京泛生子基因科技有限公司:王思振、王晓月、马兴勇、李广宇。

 

 
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